距離去年6月1日《首批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》公布尚不到一年，第二批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單出爐。

5月12日，國家衛(wèi)計(jì)委公示《第二批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》，包括紅霉素等在內(nèi)的40個(gè)在大陸境內(nèi)尚未注冊上市且臨床急需的兒童用藥上榜，以解決當(dāng)前我國兒童用藥的品種、適用劑型和規(guī)格短缺的現(xiàn)狀。

記者獲悉，政府?dāng)M投入數(shù)億元支持國內(nèi)企業(yè)研發(fā)兒童用藥。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院負(fù)責(zé)院內(nèi)藥品供應(yīng)與采購的藥學(xué)部主任魏京海告訴記者，當(dāng)前的兒童藥短缺主要是指有成人適用的藥品劑型（如片劑、膠囊劑）和用藥劑量，但缺少適宜兒童使用的溶液劑、干混懸劑、栓劑、貼膜劑等劑型以及相應(yīng)的小規(guī)格藥品，說明書缺少明確的兒童用藥劑量等信息。

據(jù)全國工商聯(lián)藥業(yè)商會(huì)統(tǒng)計(jì)顯示，我國現(xiàn)有約6000多家制藥企業(yè)，僅10多家制藥企業(yè)專門生產(chǎn)兒童用藥；產(chǎn)品中涵蓋兒童藥品的制藥企業(yè)也只有30多家；我國專門為兒童生產(chǎn)的藥品不足5%，90%的藥品沒有“兒童版”。

納入科技重大專項(xiàng)

在魏京海看來，由于劑型規(guī)格和用藥劑量信息缺失，再加上缺乏對兒童用藥的專門法律規(guī)定，兒科“超說明書用藥”現(xiàn)象是全球普遍存在的問題。為此，兒科醫(yī)生承擔(dān)著很大的醫(yī)療和法律風(fēng)險(xiǎn)。

兒童藥的生產(chǎn)供應(yīng)短缺，也經(jīng)常會(huì)給兒科醫(yī)生帶來治療方案選擇方面的困擾。魏京海告訴記者，由于適宜兒童的口服液、干混懸劑等劑型相較片劑有更多的研發(fā)困難（如口味、氣味、溶解度等），所以研發(fā)和生產(chǎn)的成本更高，但市場總用量卻較小，藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)動(dòng)力不足，也容易導(dǎo)致藥品供應(yīng)不穩(wěn)定甚至出現(xiàn)斷貨現(xiàn)象，迫使醫(yī)生改變和調(diào)整患者藥物治療方案。

“但前后兩種治療方案的用藥如何銜接？新選擇的藥品該如何調(diào)整用量、療程和考慮藥物相互之間的作用？”魏京海說，對于許多在細(xì)節(jié)上精益求精的醫(yī)生來說，由于藥品供貨不穩(wěn)定被迫導(dǎo)致的換藥經(jīng)常會(huì)給他們帶來很大的困擾。

由于兒童藥的劑型、規(guī)格、劑量的確定，需要經(jīng)過開展兒童用藥臨床試驗(yàn)或?qū)⒊扇擞盟帞?shù)據(jù)外推至兒科人群，若想長久地解決兒童藥短缺問題，需要大力提升兒童藥的研發(fā)能力。

對那些已經(jīng)有了兒童藥產(chǎn)品的企業(yè)，如何在政策法規(guī)、市場價(jià)格、創(chuàng)新保護(hù)等方面給予扶持，使之有能力有動(dòng)力持續(xù)穩(wěn)定地研發(fā)和生產(chǎn)兒童藥？將鼓勵(lì)研發(fā)的兒童藥品目錄納入國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)，成為選擇之一。

記者從國家衛(wèi)計(jì)委科教司重大專項(xiàng)處獲悉，為了加強(qiáng)對兒童藥的用藥品種及關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)，重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)今年將支持1到2項(xiàng)課題，開展包括針對兒童常見多發(fā)病亟需藥物品種和適宜劑型在內(nèi)的重大研究。

據(jù)重大專項(xiàng)處介紹，課題將力求突破2到3項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)，10到15個(gè)兒童用藥物品種獲得臨床批件，2到3個(gè)兒童用亟需藥物品種獲得生產(chǎn)批件。

由于兒童藥研發(fā)成本高，除了通過重大專項(xiàng)對研發(fā)定向支持，對上市創(chuàng)新兒童藥的保護(hù)也至關(guān)重要。

5月12日，食藥監(jiān)總局公布《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新保護(hù)創(chuàng)新者權(quán)益的相關(guān)政策（征求意見稿）》，特別提出對既屬于創(chuàng)新藥又屬于罕見病用藥、兒童專用藥，給予10年數(shù)據(jù)保護(hù)期；屬于改良型新藥的罕見病用藥、兒童專用藥，給予3年數(shù)據(jù)保護(hù)期。

優(yōu)先審評通道

如果說鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品是解決兒童藥短缺的長效機(jī)制，那么加速臨床急需兒童藥的審批就是解決問題的快速應(yīng)急措施。

自國家食藥監(jiān)總局2016年2月26日公布《關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實(shí)行優(yōu)先審評審批的意見》起，臨床急需兒童藥的加速審評就廣受關(guān)注。去年11月29日，得益于兒童藥加速審評通道，上海羅氏制藥產(chǎn)品雅美羅新增適應(yīng)癥“全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎”提前4年在中國上市，備受矚目。

記者梳理食藥監(jiān)總局藥品審評中心（下稱“審評中心”）自2016年3月5日起至2017年4月27日發(fā)布的16批次“藥品注冊申請優(yōu)先審評公示”發(fā)現(xiàn)，1年時(shí)間，共有14個(gè)兒童藥經(jīng)7個(gè)批次進(jìn)入優(yōu)先審評通道，速度驚人。

促進(jìn)兒童藥研發(fā)的政策利好頻出，兒童藥注冊申請審評加速，再加上食藥監(jiān)總局4月發(fā)布的2016年《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》特別關(guān)注了兒童用藥安全。兒童藥的研發(fā)、審評、使用和監(jiān)測似乎在政策層面得到了前所未有的關(guān)注。

國家衛(wèi)生計(jì)生委兒童用藥專家委員會(huì)的一位專家告訴記者，當(dāng)前兒童藥利好政策頻出的主要原因還是“關(guān)注兒童用藥的時(shí)間到了”。

“政策的出臺(tái)很難一蹴而就。”這位專家告訴記者，每一項(xiàng)政策出臺(tái)都會(huì)經(jīng)過至少2到3年的籌備，當(dāng)下頻出的兒童藥保障政策也是過去對兒童用藥持續(xù)研究的成果。

以兒童用藥專家委員會(huì)的成立為例，這個(gè)于2015年3月成立的機(jī)構(gòu)，承擔(dān)總結(jié)兒科臨床用藥經(jīng)驗(yàn)及安全用藥數(shù)據(jù)，形成行業(yè)共識，推動(dòng)兒童用藥立法研究等重要職能。

這位專家告訴記者，在委員會(huì)成立之前，相關(guān)工作亦有人做，只不過并非專門機(jī)構(gòu)，而是由行業(yè)協(xié)會(huì)、學(xué)會(huì)來承擔(dān)。

推動(dòng)兒科人群用藥臨床試驗(yàn)

2015年12月21日，國家食藥監(jiān)局發(fā)布了《臨床急需兒童用藥申請優(yōu)先審評審批品種評定的基本原則》，確定了新增用于兒童人群品種、改劑型或新增規(guī)格品種和仿制品種優(yōu)先審評應(yīng)滿足的條件。

“過去1年兒童藥審評確有提速，但要注意到在此之前這些藥品都處于積審評積壓狀態(tài)。”國家衛(wèi)計(jì)委兒童用藥專業(yè)委員會(huì)的專家表示。

“等這一波積壓兒童藥審評結(jié)束，還會(huì)不會(huì)有新的兒童藥提出注冊申請，還有待觀察。”在他看來，審評提速產(chǎn)生作用的前提是有完成研發(fā)并準(zhǔn)備好申報(bào)材料的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

在魏京?？磥?，解決兒童用藥短缺問題的途徑有兩種，一種是加快引進(jìn)港澳臺(tái)地區(qū)已經(jīng)上市的藥品，另一種就是加強(qiáng)兒童藥臨床試驗(yàn)，提升兒童藥的研發(fā)能力。

“處在不同立場對于這兩種選擇會(huì)有不同的看法。”魏京海告訴記者，加快引進(jìn)港澳臺(tái)地區(qū)具有更為詳盡用藥信息的藥品對兒科醫(yī)生選擇藥品和患者方便使用藥品或許更加有利，因?yàn)檫@有助于降低醫(yī)生的用藥風(fēng)險(xiǎn)和提高患者用藥的準(zhǔn)確依從性。

“但另一方面，還要考慮引入這些價(jià)格可能會(huì)相對較高的藥品以后，是否要由醫(yī)保和財(cái)政買單，醫(yī)保和財(cái)政是否可承受？”魏京海認(rèn)為，長效解決兒童藥短缺問題的方式仍是推動(dòng)國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)積極開展兒科人群的用藥臨床試驗(yàn)。

但攻克這個(gè)“世界難題”并非易事。食藥監(jiān)總局在2016年3月8日發(fā)布的《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（下文簡稱《原則》）中指出，“與成人臨床試驗(yàn)相比，兒科人群臨床試驗(yàn)在倫理學(xué)考慮、入選操作和評價(jià)方法等諸多方面具有特殊性，并存在一定的困難，特別在兒科患者中開展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)難度更為突出。”

一些觀點(diǎn)認(rèn)為，過去基于保護(hù)兒童的倫理不允許兒童參與臨床試驗(yàn)，但長遠(yuǎn)看來，可能保護(hù)了部分要參加臨床試驗(yàn)的兒童，但由于兒童用藥的研發(fā)為此遭受較大阻礙，更多的兒童使用藥物時(shí)無法得到充分的安全數(shù)據(jù)引導(dǎo)和保護(hù)，可能讓更多的兒童遭受損失。

如何在解決兒童藥短缺和遵守倫理之間尋求平衡？

《原則》提出的折衷辦法是充分利用已有的成人研究數(shù)據(jù)，采用新的研究方法，例如基于模型和模擬等，按照數(shù)據(jù)特征的同質(zhì)性從成人向目標(biāo)兒科人群逐步外推，可以最大程度減少兒科人群不必要的重復(fù)研究，獲得最大信息量的知識，用于支持全面的科學(xué)評價(jià)。

但國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心在2016年10月發(fā)布的《成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則》也提出，基于現(xiàn)有認(rèn)識，成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)向兒科人群的外推僅限于療效數(shù)據(jù)；而兒科人群安全性數(shù)據(jù)的獲得則需要在兒科人群中開展試驗(yàn)。

國家衛(wèi)計(jì)委兒童用藥專家委員會(huì)專家告訴記者，在解決短缺問題和遵守倫理要求之間的平衡點(diǎn)，會(huì)隨著外部環(huán)境的需要不斷變動(dòng)。

“現(xiàn)階段我們的目標(biāo)是在現(xiàn)有認(rèn)識的限定下，做出保障兒童用藥的最優(yōu)選擇。”國家衛(wèi)計(jì)委兒童用藥專家委員會(huì)專家表示，未來10到20年，在兒童藥方面，人們要突破認(rèn)識局限，思考在將損失控制在最低水平的情況下獲取最大用藥效益的均衡問題。