在國(guó)外醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)尚處于小白鼠階段，療效尚不明確，但在中國(guó)卻搖身一變成了價(jià)格昂貴的“神藥”——近段時(shí)間，一款名為匹多莫德的藥物多次遭到質(zhì)疑。3月9日，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布了公告，修改了匹多莫德制劑說(shuō)明書(shū)模板，該藥物適應(yīng)癥的范圍大大減少，且明確了使用人群的限制。不只是匹多莫德，有很多在國(guó)外禁止或限制使用的藥品，在國(guó)內(nèi)卻可以公開(kāi)使用。

要點(diǎn)速讀

1匹多莫德只是中國(guó)兒童用藥安全問(wèn)題的冰山一角，安乃近在美國(guó)已經(jīng)禁用40年了，但在中國(guó)仍然在廣泛使用，大人小孩都在吃。 2國(guó)家藥典、藥品注冊(cè)管理辦法等相關(guān)法規(guī)都未對(duì)兒童藥做特殊的規(guī)定，中國(guó)現(xiàn)有的3500多種藥品中，專(zhuān)供兒童使用的只有60多種，僅占總數(shù)的1.7%。 3讓孩子安全吃藥，禁用、限用藥品應(yīng)當(dāng)與發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體的標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)同步，不良反應(yīng)也不能用“尚不明確”一筆帶過(guò)，中國(guó)兒童不應(yīng)該一直充當(dāng)小白鼠。

很多兒童藥都存在內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)有別的情況

2018年1月，北京和睦家醫(yī)院藥師、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)碩士冀連梅發(fā)文《一年狂賣(mài)40億的匹多莫德，請(qǐng)放過(guò)中國(guó)兒童！》，將匹多莫德推到了風(fēng)口浪尖上。
冀連梅在文章中寫(xiě)道：“這個(gè)藥（匹多莫德）1993年首次在意大利上市，距今已經(jīng)有24年的臨床使用歷史，按理說(shuō)應(yīng)該有相當(dāng)多的臨床研究?？墒谴蜷_(kāi)Pubmed網(wǎng)站，用匹多莫德的英文藥名Pedotimod作為進(jìn)行檢索，僅搜索出99篇相關(guān)文獻(xiàn)，研究者主要集中在中國(guó)和極少數(shù)幾個(gè)歐洲國(guó)家如意大利、俄羅斯。排在最前面的兩篇新出版文章就是咱們中國(guó)同行的文章，可惜還停留在臨床前的動(dòng)物研究階段，不是仔雞就是小白鼠，對(duì)臨床沒(méi)有實(shí)際指導(dǎo)意義。”

在匹多莫德的舊版說(shuō)明書(shū)中，適用病癥十分廣泛

匹多莫德只是中國(guó)兒童用藥安全問(wèn)題的冰山一角。對(duì)于兒童用藥，臨床醫(yī)生遇到的問(wèn)題除了兒童專(zhuān)用藥物品類(lèi)偏少，兒童藥立法較少，國(guó)家藥典、藥品注冊(cè)管理辦法等相關(guān)法規(guī)都未對(duì)兒童藥做特殊規(guī)定外。一個(gè)不可忽視的問(wèn)題，就是一些在國(guó)外已經(jīng)被禁用或限制使用、或在一些學(xué)術(shù)刊物中時(shí)常被“點(diǎn)名”不良反應(yīng)偏高的兒童藥還在國(guó)內(nèi)暢銷(xiāo)。

最典型的是“退燒神器”安乃近。早在1977年，美國(guó) FDA因?yàn)榘材私鼑?yán)重的副作用，一口氣從市場(chǎng)上撤掉了安乃近的全部劑型。隨后，日本、澳大利亞、伊朗以及好幾個(gè)歐盟成員國(guó)等30多個(gè)國(guó)家接連禁用了安乃近。原因是該藥副作用發(fā)生概率高，二則副作用反應(yīng)大，嚴(yán)重的可休克、致死。

尷尬的是，在美國(guó)已經(jīng)禁用40年的藥物仍在中國(guó)仍然廣泛使用，大人小孩都在吃，一些鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院、衛(wèi)生所甚至是地級(jí)市的三甲醫(yī)院還將安乃近開(kāi)給患者。

其實(shí)早在1982年，中國(guó)衛(wèi)生部就將復(fù)方安乃近片列為淘汰藥品，但留下了安乃近的片劑、滴鼻液、注射劑及注射液等“同宗兄弟”。截至2017年6月22日，全國(guó)也仍然有1339個(gè)安乃近的生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)。

搜索“安乃近”就會(huì)發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的負(fù)面新聞并不少

即便是獲批兒童藥，部分也存在國(guó)內(nèi)外安全用藥標(biāo)準(zhǔn)差異的問(wèn)題。小兒氨酚黃那敏顆粒是非常常見(jiàn)的兒童非處方藥，主要成分含有對(duì)乙酰氨基酚，是最常用的兒童退熱藥。

布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的兩種退熱藥，是較為安全的。但是，對(duì)乙酰氨基酚有肝腎毒性，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在歐美國(guó)家，乙酰氨基酚是引起肝功能衰竭最常見(jiàn)的原因，因此，肝腎功能不全的患兒須慎用此藥。3歲以下的兒童因其肝、腎功能發(fā)育不全，最好避免使用。3歲以上兒童，使用對(duì)乙酰氨基酚也有嚴(yán)格的要求，當(dāng)體溫超過(guò)38.5℃時(shí)才能用，兩次用藥間隔在4-6個(gè)小時(shí)，24小時(shí)內(nèi)不能超過(guò)4次，切不可大量使用。

而在中國(guó)上市的乙酰氨基酚的說(shuō)明書(shū)中，“兒童用藥”一欄僅顯示“尚不明確”。

電視里每天都在播“小兒氨酚黃那敏顆粒”的廣告，但對(duì)使用年齡段和副作用卻從未說(shuō)明

從法規(guī)的層面看，上述藥品也是遵照中國(guó)國(guó)家藥品管理等部門(mén)的法規(guī)執(zhí)行，并未違規(guī)。但另一方面，來(lái)自國(guó)家食藥監(jiān)總局、南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所發(fā)布的《2016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告白皮書(shū)》顯示，中國(guó)兒童藥物不良反應(yīng)率為12.5%，是成人的2倍，新生兒更是達(dá)到成人的4倍，兒童不合理用藥、用藥錯(cuò)誤造成的藥物性損害更嚴(yán)重，中國(guó)每年約有3萬(wàn)兒童陷入無(wú)聲的世界，還有不少兒童因用藥不當(dāng)造成肝腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)等損傷。

為什么“禁用”的兒童藥，臨床還照用不誤？

“禁用”兒童藥照用不誤，第一個(gè)原因是中國(guó)兒童專(zhuān)用藥短缺。

中國(guó)在兒童藥方面的立法較少，國(guó)家藥典、藥品注冊(cè)管理辦法等相關(guān)法規(guī)都未對(duì)兒童藥做特殊的規(guī)定。中國(guó)現(xiàn)有的3500多種藥品中，專(zhuān)供兒童使用的只有60多種，僅占總數(shù)的1.7%；而臨床上兒童用藥的量又會(huì)占到總量的20%。

中國(guó)很多兒童生病吃的都是成人藥，用藥靠掰劑量靠猜

相比之下，美國(guó)被批準(zhǔn)用于兒童藥的比例則要高很多。美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人的藥物中，有20%-30%的藥物被批準(zhǔn)可用于兒童，且在說(shuō)明書(shū)標(biāo)簽中有明確的兒童使用劑量的規(guī)定。

不過(guò)，與藥物短缺相比，成人用藥的“減半使用”以及中國(guó)兒童藥標(biāo)準(zhǔn)未及時(shí)對(duì)接發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體的問(wèn)題，顯得更為緊迫。

美國(guó)FDA沒(méi)有批準(zhǔn)用于兒童，藥物說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有明確寫(xiě)明可用于兒童的，沒(méi)有兒童相關(guān)的用法用量規(guī)定的，一般都是禁用的。但在中國(guó)，兒童用藥時(shí)常被“成人化”，成人用藥的一些說(shuō)明書(shū)上往往也會(huì)出現(xiàn)兒童減半使用，或咨詢(xún)醫(yī)師或藥師酌情使用等現(xiàn)象。

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科副教授張洪宇在接受《南方都市報(bào)》采訪時(shí)說(shuō)：“作為兒科醫(yī)生，有時(shí)很難找到真正的兒童用藥。很多兒童用藥都寫(xiě)了二歲以下兒童慎用，或者說(shuō)二歲以下缺乏臨床數(shù)據(jù)。這樣的藥物占了兒童藥總數(shù)的80%-90%.這對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，也是一種風(fēng)險(xiǎn)。在臨床用藥方面，二歲以下兒童用藥指引不應(yīng)該是空白。”

不少藥品說(shuō)明書(shū)上，兒童用藥和不良反應(yīng)一欄往往都是“尚不明確”

而美國(guó)的兒童藥品的準(zhǔn)入和退出機(jī)制基本跟成人藥物是一樣的，也需要經(jīng)過(guò)各個(gè)階段的測(cè)試以及上市后的研究；只不過(guò)臨床前研究主要是毒理研究最好有幼年動(dòng)物的毒理數(shù)據(jù)；臨床試驗(yàn)要求入組相應(yīng)年齡段的患者，如說(shuō)明書(shū)中常提到的3個(gè)月以上、6個(gè)月以上、12歲以下等等。

利益或許也是一個(gè)繞不過(guò)的坎，醫(yī)藥公司的鼓勵(lì)使用，這背后依舊存在著醫(yī)藥公司與醫(yī)生直接的利益關(guān)聯(lián)。

并且，中國(guó)的很多家長(zhǎng)比較注重于藥品的效果，并沒(méi)有過(guò)多的關(guān)心過(guò)藥品可能產(chǎn)生的副作用，為一些已經(jīng)在國(guó)外被禁用或限用的兒童藥提供了生存空間。

企業(yè)研發(fā)兒童藥的熱情并不高，兒童藥的生產(chǎn)廠家也為數(shù)寥寥。

讓孩子安全的吃藥，到底該怎么辦？

在最近的兩會(huì)上，很多代表委員都提到了兒童用藥立法的問(wèn)題。在中國(guó)最重要的兩部藥品法律法規(guī)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》中，均未對(duì)兒童藥物或成人藥物的兒童用法提出特殊規(guī)定，亦無(wú)專(zhuān)門(mén)監(jiān)管兒童用藥的機(jī)構(gòu)。換言之，從指導(dǎo)層面，中國(guó)實(shí)際就不細(xì)致區(qū)分兒童藥與成人藥。而且立法除了對(duì)兒童藥和成人藥做出規(guī)定、區(qū)分以外，還是鼓勵(lì)藥企生產(chǎn)兒童藥的重要手段。

在兒童藥品立法方面，美國(guó)是起步最早的國(guó)家。1997年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)的《食品藥品管理現(xiàn)代化法案》規(guī)定，要給予進(jìn)行了兒科藥品臨床試驗(yàn)的新藥以額外的6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期的保護(hù)，這樣就首次確立了所謂“兒科獨(dú)占”的激勵(lì)兒童藥品研發(fā)的法律制度。之后，美國(guó)又先后通過(guò)了《最佳兒童藥品法案》以及《兒科研究公平法案》，前者要求藥品企業(yè)積極進(jìn)行由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院贊助的兒科藥品臨床試驗(yàn)；后者則強(qiáng)制性規(guī)定對(duì)藥品和生物制品的新有效成分、適應(yīng)癥、劑型、給藥劑量或途徑等提出的新藥申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)，除非經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局同意準(zhǔn)予豁免，都必須提供兒科群體的安全性和有效性評(píng)價(jià)資料，甚至要具體到每一年齡段兒童的給藥劑量和途徑數(shù)據(jù)資料。

美國(guó)、歐盟、日本、韓國(guó)都從法律法規(guī)的制訂上，推動(dòng)和促進(jìn)兒童用藥的研發(fā)生產(chǎn)。

在鼓勵(lì)生產(chǎn)的同時(shí)，必須要對(duì)規(guī)范用藥做出規(guī)定。最典型的就是，不管是藥品說(shuō)明書(shū)還是兒童藥品廣告，都要在顯著的位置說(shuō)明副作用。比如，中國(guó)的很多電視臺(tái)每天都在播小兒氨酚黃那敏的廣告，但從來(lái)沒(méi)有副作用提示；而在美國(guó)，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的藥品廣告分為三部分，第一部分是癥狀描述，接下來(lái)是藥效宣傳，最后要將所有的副作用說(shuō)清楚，這一部分的時(shí)長(zhǎng)甚至超過(guò)了前兩部分加起來(lái)的時(shí)長(zhǎng)。

美國(guó)食品藥品管理局也在1997年通過(guò)了《面向消費(fèi)者的廣告行業(yè)指導(dǎo)》，其中規(guī)定藥品廣告必須對(duì)可能出現(xiàn)的所有副作用做出詳盡的說(shuō)明，如果廣告誤導(dǎo)病人用藥，甚至危害公眾安全，藥企很可能會(huì)面臨天價(jià)的罰單。相比之下，中國(guó)人對(duì)藥物副作用的關(guān)注實(shí)在是太少了。

在這方面，藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)該做好監(jiān)管工作，禁用、限用的藥品應(yīng)當(dāng)與發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體的標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)同步，藥品的不良反應(yīng)也不能用“尚不明確”一筆帶過(guò)，中國(guó)兒童不應(yīng)該一直充當(dāng)小白鼠。